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宏微观结合研究多囊卵巢综合征

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 多囊卵巢综合征( polycystic ovarian syndrome,P—COS)是青春期、生育期妇女发生高雄激素性月经稀少、闭经和不孕症中最常见的病种,其发病率占女性的50/0~lOu/o。多年来国内外有关学者倾注了大量精力进行研究,但尚不能提高临床疗效。1990年后国外学者注意到PCOS远期产生心血管疾病、糖尿病、肥胖症、子宫内膜癌等数倍于正常人‘¨。分子生物学和遗传基因学等研究的快速发展,促使2003年欧洲人类生殖医学会( ESHRE)和美国生殖医学会(ASRM)在荷兰鹿特丹( Rotterdam)会议上提出集中PCOS诊断标准:在除外肿瘤和肾上腺疾病外,符合以下3条中2条即可做出诊断,即无排卵、高雄激素和多囊卵巢‘纠,但治疗方面至今仍无突破,争议颇多。

俞瑾教授在上世纪50年代后期就开始对PCOS进行研究,在《伤寒集注》(清·舒驰远著,此书已失传)“论闭经”节内“湿痰占据胞胎者,其腹渐大,白带常来,饮食非如孕妇喜恶不常,又无胎息可验,由其脾胃素虚,而生化之源为留饮窒塞,是以经血不行,兼之肾阳不足,不能化气,而痰乃得占据胞胎”的启发,从而按这一思路开展了补肾化痰治疗PCOS的探索,于1972年总结了40例PCOS患者的治疗结果,有34例基础体温( BBT)出现双相,20例育龄妇女中有5例妊娠‘纠,并证实此中药复方有调节下丘脑一垂体一卵巢轴( HPO)的功能‘6'”,并在1989年伦敦国际PCOS研讨会上受到重视‘引。日本菅井正朝对此方验证出了相似结果,并将此方命名为“俞氏温补丸”在日本投产∽1。1980年后俞瑾教授制作了类似PCOS的高雄激素、高胰岛素不孕大鼠模型(9d-ASR)【lo],同时通过对有高胰岛素/胰岛素拮抗( insulin resistance,IR)的PCOS患者进行中医辨证,改用益肾阳药益肾化瘀痰的天癸方为主的中西医结合治疗,取得60%临床效果…3;证实了PCOS患者和9d-ASR模型中主要存在有高雄激素引起的神经、内分泌、代谢之间的3个恶性循环12,131。而天癸方可通过降低雄激素,逆转3个循环中的各个环节,如雄激素受体(androgen receptor.AR)、胰岛素受体、瘦素受体等而促使排卵和妊娠,从而在国内外提出PCOS存在神经、内分泌、代谢间的涟漪样失控现象[13]。

2000年开始,俞瑾教授按中医的整体观和辨证观,结合针刺促排卵、中药复方治疗围绝经期综合征、中西医结合治疗PCOS等研究结果和国外大量前沿基础研究的报道,提出人体各系统、器官、细胞、分子间存在着依赖各类受体、酶类、细胞因子、生长因子等物质及其基因表达为介质而组成的“生命网络调控”设想,这预示着对人体和疾病的临床表现和实验研究必须结合个体发,#胚胎学、遗传基因和环境因素等进行多边思考。从全身生命网络调控的观点看,疾病是网络中某个主要经纬,或称之为主干的失调。俞瑾教授提出雄激素过高是PCOS患者生命网络中主干失控的病三角模式现象(图1)_E,并按患者的临床表现、家族史和实验室相关数据等提出了PCOS患者的高雄激素主干如遇卜有高血压、糖尿病家族史的遗传“土壤”就易出现高雄激素、高胰岛素现象‘1 .16.17],从而提出了对PCOS诊断和分类的意见l7 3,并用此观点结合临床观察,改变原有方药,组成了中药复方坤泰I号和坤泰Ⅱ号,必要时结合少量、短期的不同激素治疗,在临床上进行反复观察,近年来总结了对62例克罗米芬无反应的PCOS患者进行治疗后,排卵率达92%,妊娠率达75%,其疗效比过去有了显著提高¨引;此外,获得r治疗前后临床表现和实验数据相符合的依掘,验证和确立了将PC()S分成2大型4小型的方法‘17'l引,

现介绍如下。

首先在PCOS的诊断上,笔者从实践出发强调下列3项必须具备:(1)因初潮后的2年内性腺轴有自

身调整过程,故取初潮2年后仍为无排卯月经或月经稀少、闭经者。(2)临床或实验室有高雄激素表现者,如血睾酮(T)在正常范围,而T/雌二醇(E2)对数比值>0. 97者亦可列为高雄激素者‘¨。(3)多囊卵巢;卵巢体积(长度×宽度×厚度/2)≥6mL,但必须B超见同平面的卵泡数≥10个,其直径2~9mm。明确诊

断后再分型如下。

PCOS I a型(即典型的PCOS):患者雄激素主要自围青春期升高,乳晕旁有粗毛生长;可肥胖,体重指

数( BMI)>30%,主要腰臀围比(WHR)>0.80,阴毛多,有不孕史。促性腺激素释放激素(gonadotropin re-leasing hormone,CnRH)/黄体牛成激素(luteinizinghormone,LH)因未受到肾上腺轴或高胰岛素的抑制,因此LH/促卵泡激素(folliCle-stimulating hormone,FSH)比值>2,血T升高或T/E,对教比值≥0.97;瘦素和胰岛素水平大多在正常范围,体内有一定量E,故口不干,并有少量透明白带(宫颈黏液),克罗米芬试验绝大部分均有排卵反应,故在所总结对克罗米芬无反应的62例PCOS患者内,本型仅有2例。1彰,患者的中医辨汪为肾虚有痰,中医、西医治疗效果均较明显,坤泰I号的效果比俞氏温补丸突出的是,前者所选中药除通过降低雄激素及AR的主要作用外,并有提高性激素结合球蛋白( sexhl)rmonebinding glol)ulin,SHBG)水平等,使游离的T水平明显下降,进一步提高卵泡分泌雌激素等作用。

PCOS I b型:因患者的雄激素来自卵巢币肾上腺皮质,通过胆固醇代谢的A4和A5途径合成更多雄激素,由于患者肾七腺初现时肾卜腺皮质的脱氖表雄酮( dehydroepiandrosterone,DHEA)在到月经初潮时的6年中继续过度上升,转化成的17ce-羟孕酮(17a-hydroxyprogesteron,17a-OHP)、雄烯二酮、T和双氢睾酮等水平过高20],抑制了雌激素受体的水平,故乳腺系统发育受阻,乳头较小,乳腺组织少,乳房内主要为脂肪组织,乳晕周围较少有粗毛生长现象。头皮乇囊皮脂腺单元受DHEA作用明显,油脂增加,面部痤疮多见,小腿毛亦粗长。高雄激素有促进骨骺融合的作用,并促使肩部等肌肉及腹部脂肪的增加(男性肥胖),因此患者呈现粗壮身材、水牛背、BMI,尤其是WHR明显增加,其阴蒂头部可呈饱满或直径大于0.5cm的增大现象。肾上腺皮质的皮质醇分泌过多引起皮下弹力纤维分解代谢的增加,皮肤变薄,下腹部大腿外侧出现白色皮纹,与柯兴综合征的紫纹间的区

别是后者因红细胞增多现象导致皮纹呈紫色;过高的雄激素还可以通过胰腺上的AR引起胰岛素和C肽分泌增加,高胰岛素不仅促进卵巢和肾上腺皮质分泌更多雄激素,还可引起腋下、颈背、腰围部、外阴、指关节等部位皮下棘细胞和成纤维细胞增生,引起皮肤增厚,轻度黑色素沉着。患者高雄烯二酮来源的雌酮较多,因此临床上口腔和阴道黏膜等受其作用而无rj F、阴道干涩等阴虚现象。实验室检查LH水平因受肾L腺皮质激素的抑制故不高,雌酮( estrone,El)/E,比值>1,FSH可因缺少而E,负反馈略升高,故FSH>LH,血17cx-OHP、雄烯二酮、rr皮质醇水平升高,瘦素、胰岛素释放水平也可升高,这些和柯兴综合征的促肾上腺皮质激素、DHEA升离及肾r.腺皮质增殖征的皮质醇低下的测定结果是有区别的,因E2水平低,故对克罗米芬无反应。中医辨证属肾阳虚、痰实脂溢。上述62例中本型22例,以坤泰I号结合短期适量地塞米松治疗,必要时结合少量雌激素周期治疗,促排卵率达95%。短期内头发油腻、面部脂溢、肥胖、黑色素沉着、WHR及水牛背诸现象均有改善,皮纹、阴蒂头大小未见发展;血雄激素(170.-OHP、T、T/E2对数比值)和皮质醇水平均下降,血E:上升,E.下降,El/E2<1‘|8 3,提示在治疗前后的临床表现和激素水平之间确实存关联。

PCOSⅡa型:主要是PCOS Ia型同时有胰岛素的基础水平、释放水平及血瘦素升高现象,一般有高血

压、糖尿病家族史。除PCOS la型临床表现外,患者更肥胖,WHR>0.85,有腋窝、颈背、外阴等处皮肤黑色

素沉着甚至黑棘皮现象存在;高胰岛素刺激卵巢分泌更多雄激素,卵泡发育更受抑制,E:水平低下,对克罗米芬无反应;并出现口干、阴道干涩、便秘等阴虚内热现象,,由于高胰岛素的抑制,血LH不高,常见FSH>LH,血T升高,未涉及对肾上腺皮质的过度刺激时,血17a-OHP可正常。中医辫证为(肾)阴虚内热、瘀痰相结,治疗坤泰Ⅱ号,结合二甲双胍,必要时适量雌激素周期治疗,能使症状改善,血胰岛素水平和雄激素水平下降。如雄激素过高有来自肾上腺皮质者为PCOSIb+Ⅱa型则口干不明显,乳头偏小,有皮纹,头皮溢脂和痤疮较多,血El/E2>l,17a-OHP可升高,中医辨证属肾阴阳两虚,痰瘀交阻;综合使用对PCOS I b型和Ⅱa型的治疗,62例中共34例,促排卵率为91%‘18],临床与实验结果也明显改善。

PCOSⅡb型:为PCOS IIa型之重者,即卵泡膜细胞增殖征( hyperthecosis),均有明显的高血压、糖尿病

直系家族史,多囊卵巢在三维B超显像下可计算出卵巢间质明显增生,较难治愈,发生率亦较低,在总结的62例中有4例,雄激素(来自肾上腺皮质和卵巢间质)和胰岛素水平明显升高,临床表现为持续闭经、多毛(乳晕旁可无毛)、体形粗壮、肥胖、黑棘皮、皮纹现象明显,一般口不干,舌质淡暗,中医辨证为肾阴阳两虚、痰瘀交阻。血El/E.、T/E.对数比值、17a-OHP、皮质醇、瘦素、胰岛素基值及释放水平均明显升高,治疗方面按口干与否取用坤泰I号或Ⅱ号,兼用二甲双胍及地塞米松、雌激素等,~般需治疗1—3年时间见效,上述激素水平的该、改善也较慢,4例中3例有排卵。从临床分型及治疗效果看,患者初诊和体检所作的分型与以后的激素测定等基本相符,按此分类法治疗也获较满意效果,提示在症候群和实验室结果间的相关性。这也证实按生命网络调控观点对PCOS进行分型的客观性和实用性,赋予了过去的辨病与辨证结合、宏观与微观结合以更新内容,从而扩大了临床上观察的细致性,使中医辨证有了更新内容,临床上可凭这些症候群推测其实验室检查情况,对上述的中西医结合治疗效果可做较好预测。本分类法的实用性,对PCOS病因学、遗传基因学的思路研究也将提供帮助。在PCOS的治疗方面,笔者特别强调以下几点:(1)及早发现和及时治疗;(2)重视身心治疗在近期和远期治疗中的作用;(3)药物治疗中以降低雄激素,求得排卵为直接目标;(4)鼓励患者长期随访。

当今社会竞争剧烈,生活、学习、工作、家庭对青、中年女性的精神压力日益增加,还有社会环保工作和自然环境受破坏间的不平衡,都会对本病增加新的干扰,产生新的影响,本文是至今为止俞瑾教授对PCOS的一个全面认识,仅供有关临床医师和研究学者们参考。

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