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中西医结合治疗围绝经期综合征

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 一、引言:

世界卫生组织已将妇女由生育期过渡到老年期的时期由更年期的称谓,改为围绝经期,其间又分为绝经前期,绝经期和绝经后期三个阶段,在40~60岁时期。月经持续一年无来潮为绝经期,约在50岁左右。1980年全国妇女月经生理常数协作组报道我国妇女平均年龄为49.5岁。由于绝经前后卵巢功能以及全身神经、内分泌、免疫、代谢功能的明显减退,出现烘热、汗出、心悸、失眠、烦躁,易激动等症状称为围绝经期综合征(过去称更年期综合征)尚可伴随或相继出现心悸、高血压、阴道干,性欲低,尿频急,牙松动,腰背疼痛,抽痉,背弯变矮,记忆力明显减退和认知障碍等神经、心血管、骨骼、泌尿生殖各系统的衰退病症。随着时代发展,人类寿命不断延长,目前妇女寿命已逾七十岁,也就是妇女在绝经后的卵巢和以上全身重要功能明显减退的情况下,将继续生活20-30年。因此人们已把注意力从治疗围绝经期综合征本身,扩大到防治绝经后心血管疾病,骨质疏松症,老年痴呆症三大重点及防治老年期的泌尿系统,免疫系统及皮肤改变等方面。也就是说围绝经期作为进入老年期的关口,不仅受到妇科医师而且也受到老年病医师和其他有关各科医务人员以及广大中年以上妇女的注意。

对其处理方面,自1920年起使用雌激素治疗到现在的激素替代治疗在效果和预防作用方面有很大进展,但从其终身使用的长期作用方面,临床使用的限制性方面及作用渠道的各个方面还有待更多深入研究。几千年来我国的中医药治疗和养生之道,在对待这个肾虚阶段的征候有其独特的效果和经验。但机理的研究也还在初步阶段,对其作用渠道涉及方面及长期使用是否有任何副作用也待深入。老年病学的研究正开始逐步进入高潮以迎接人类长寿和老年化层次增多的需要,中西医结合在此也日益显示其重要作用。

二、围绝经期的病理生理:

围绝经期是女性机体内功能减退、细胞凋亡、老化的过程,人体是个整体。西医学正从局部卵巢功能衰退向内分泌-免疫网络功能减弱来研究围绝经期。中医学认为整体中阴阳失调,肾虚与其他脏腑如肝、心、脾、肺失调和生殖功能的衰退有关。中西医结合学将这两个医学认识进行结合研究,得以从整体神经内分泌免疫代谢网络的复杂辨证调节为入口研究围绝经期的病理生理。这个入口还是相当大,以下重在偏与雌激素相关的变化方面介绍。

(一)内分泌系统的变化:

围绝经期内分泌系统改变以卵巢功能减退的性腺轴功能变化为主,其他肾上腺轴,生长轴等亦有相应变化。

1、卵巢轴功能低落

(1)1992年Faddy曲线显示了30岁后始基卵泡数减少,35岁后更显著,受孕率显著下降。E2↓,E2/T,黄体期P↓,抑制素↓,FSH↑>LH↑,排卵周期正常→缩短→无排卵→周期延长或不规则→绝经。绝经后2-3年FSH开始逐渐下降,绝经20年时减少50-60%,60岁后卵巢分泌的睾酮功能亦趋停止。

(2)雌激素受体(ER)减退:

除生殖系统均有ER分布外,脑组织、心血管系统、淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞、骨骼、皮肤(包括弹力纤维等)、脂肪、泌尿道、肝、肾等均有ER。围绝经期前ER数量及功能衰落,提示卵巢功能减退,雌激素水平低落,对各相关组织衰老有着重要影响。

2、肾上腺轴

肾上腺轴功能的减退与卵巢轴功能的低落相关。DHEA可转为活性大的T,△4A,DHT,E1,17β,促进代谢,还可引起IGF-1水平升高调节生长激素,降低血糖,调节蛋白质代谢。DHEA水平的下降在20岁左右逐渐开始,在围绝经期水平明显降低。脑内也有DHEA合成,可与γ-氨基丁酸受体复合物结合,使神经兴奋(神经类固醇激素)。对学习、认知、记忆、习性、抗忧郁有作用。ACTH水平可略为降低或不变。皮质醇水平在围绝经期前亦已明显下降,而绝经后和老年期皮质醇水平略有升高,但昼夜节律不变,可能与长期生存中所受应激的损耗相呼应。

3、生长轴

垂体生长素(GH)在40岁前已明显下降,这可能与生长抑素升高或促生长素释放激素下降相关,雌激素水平的低落亦可引起GH水平低落。GH水平低落可引起①肌肉组织减少20-50%,②骨质丢失20%左右,③脂肪组织100%的增加,使脂肪由周围进入腹内。

围绝经期甲状腺轴功能也减退,TSH略低,T3和T4明显下降。垂体泌乳素下降。脑内β-内啡肽,5-羟色胺,多巴胺,松果体降黑色素(melatonin)水平均下降,脑内去甲肾上腺素水平上升。这有助于对更年期烘热、心悸、忧郁、失眠等症状的理解。

 

(二)神经系统的变化

以中枢的神经原为例,随年龄增长,在40岁后诸核团中神经原退行性变和生长减少现象逐渐增加,这和神经递质或调质及神经生长因子(NGF)分泌的减少是相应的;神经原的轴突变短使神经原之间的突触联系减少;神经纤维变性扭曲缠结错接,这些退行性变和神经原上ER数量减少并存。中枢β-内啡肽分泌减少主要产生烦躁,合并去甲肾上腺素的增加产生烘热\汗出诸自主神经系统失调现象。5-羟色胺水平减少可引起第21对染色体上淀粉样前体蛋白(APP)突变,引起脑内β-淀粉蛋白(β-AP)深淀增加,在炎症细胞参与下形成老年斑块,神经细胞变性、凋亡,对中毒反应,低血糖损害敏感性极差,造成精神忧郁,认知能力低下。血脂代谢中APO-E-4表达增加,造成上述β-AP沉淀增加而学习、记忆认知力减低。雌激素的减少还使有糖皮质激素受体的神经原损伤,影响了学习和记忆。ER在脑血管壁的减少使血管处扩张状态,脑血流下降。

(三)免疫系统的变化

免疫细胞上都存在ER。自然免疫系统在围绝经期功能减退使妇女对炎症的抵抗性下降,对免疫耐受的抑制力减弱。获得免疫系统的细胞有起免疫作用,也有起非免疫作用,而成为一个流动性的"内分泌"系统:

1、胸腺细胞、脾细胞、血细胞等均有ER,围绝经期T辅助细胞,CD4/CD8细胞比例减少,所分泌的IL-2、TNF等都下降。

2、单核细胞进入体内各个组织,在该组织的各个因子影响下分化成有组织特异性的巨噬细胞,担任不同的作用。

(1)卵巢内单核/巨噬细胞上的ER接受颗粒细胞分泌的E2作用调节可分IL-1、TNF、IL-6等影响颗粒细胞功能。

(2)E2通过对各个组织的巨噬细胞的ER作用 促进抗原表达,激活T细胞和B细胞分泌细胞因子及交互作用,趋化、吞噬炎症或肿瘤细胞,合成DNA修复组织,造血。在卵泡、黄体、肝脏、胎盘内均有这些旁分泌因子的作用。围绝经期前这些作用均变弱。

3、非免疫作用

(3)脑内:

随年龄增加,性周期中脑内星状胶质细胞增多,下丘脑弓状核内巨噬细胞数增加,通过一氧化氮(NO)等影响生殖功能。

(4)血管壁上:

在低雌激素环境下和血脂积累下,血管壁上皮下单核细胞分化,在NO及其他细胞因子作用下,形成泡沫细胞,为炎症在血管壁上斑块沉积。动脉硬化。

(5)对乳房癌

肿瘤早期局部巨噬细胞积聚,通过自分泌和旁分泌作用吞噬或有"毒"于肿瘤细胞,但又可上调肿瘤细胞的免疫调节蛋白Fas/Fasl,促进淋巴细胞凋亡,使肿瘤逃避免疫监督,也可通过巨噬细胞内芳香化酶分泌。和细胞因子促进肿瘤细胞生长,在雌激素变化中上述作用失衡。

(四)代谢系统的影响

1、易发生胰岛素拮抗现象,血胰岛素有上升趋势。

2、脂谱改变:甘油三脂升高,与E2↓负相关。LDL↑APOB→LDL微粒直径↑,透入血管内膜沉着。HDL↓,APOE↑(脑内β-AP沉着)

(五)心血管系统影响

E2↓……糖尿病 肥胖或脂代谢失常,动脉上皮脂蛋白沉着,平滑肌增生→动脉粥样变、硬化→冠心。脑血流也减少。

(六)骨质系统

女性在30~40岁时骨量达峰值,以后每年丧失0.25-1%,围绝经期丧失增加到0.25-1%,绝经后3年丧失最快,每年5%,绝经后10年又一明显丧失,以后缓慢,其机制复杂,主要与雌激素水平低下相关。绝经后的骨质疏松主要表现为骨质的形成和蛋白质合成水平的明显下降。

雌激素与成骨细胞的ER结合后,促进蛋白合成,使成骨细胞增殖,胶原合成;并加强降钙素分泌,抑制破骨细胞活性;促进1,25二羟维生素D3合成;抑制甲状旁腺素分泌并拮抗其骨吸收作用;同时雌激素还通过控制细胞因子IL-1,IL-6和干扰素等分泌,制约破骨细胞功能。围绝经期,雌激素水平的下降,上述调节就失常, 出现E2/碱性磷酸酶,尿钙/肌酐,孕酮/肌酐,羟脯氨酸/肌酐比值下降,这些与骨密度下降正相关。

绝经期骨质疏松的发生除雌激素低落外,尚有降钙素水平下降,甲状旁腺素升高,药用肾上腺皮质激素,营养中缺少蛋白质,钙类及维生素D,缺少运动,及遗传因素等有关。此外绝经10年时卵巢内分泌睾酮作用几乎停止,而睾酮除衍化成雌激素外,直接对蛋白质的合成相关,因此可能是绝经后骨质又一明显下降的原因。

三、围绝经期综合征的防治。

1、生活适应与调节

(1)保持身心健康、调整生活规律

(2)注意冷暖、睡眠与安全

(3)饮食与活动

保持新的热量平衡

进食热量:20~39岁为100%,40~49岁↓5%,50~59岁↓10%,60~69岁↓20%,>70岁↓30%。减少甜食、脂肪类食物,增加豆制品等植物纤维素类,忌烟,少酒。

适当运动:增加热量消耗,减少血脂,改善心血管功能,促使骨组织增加。

(二)激素替代

1、雌激素:

(1)优点:改善围绝经期症状,减少骨质丢失(股骨颈骨折↓20~50%),降血胆固醇,动脉扩张,心输出量↑(心血管病死亡↓50%),老年痴呆病减少60-90%。

(2)顾虑:子宫内膜癌5~8年后发生率↑,乳腺癌不明显。

(3)制剂:

尼尔雌醇:2mg,5mg 2~4周一次

倍美力:0.625mg, 0.3mg每日一次

补佳乐:2mg,1mg每日一次

2、孕激素:

(1)优点:与E合用,保护子宫内膜

(2)顾虑:阴道出血。

(3)制剂:

加入上述E:周期性 醋酸甲孕酮2~4mg×12天

连续性 同用醋酸甲孕酮2~4mg×12天

诺更宁 17β-E22mg+炔诺酮1mg每日一次

3、雄激素:

去卵巢或60岁,改善体力,增加骨量,改善性功能

利维爱 2.5mg/片 #1/2或#1/4 每日一次

其他:降脂、补钙Raloxifene(在子宫、乳房抗E,在脂类、骨质中类E),DHEA等。

 

(三)中医药治疗及中西医结合研究

“女子七七任脉虚,太冲脉衰,天癸竭,地道不通,故形坏而无子也。”肾主生殖,肾主骨,通髓,脑为髓海。

各方从补肾治,肝肾治,肝肾脾治,心肾治,心肝治和肾肝心治,效果80-90%左右。尚待进一步双盲、随机观察。

中西医结合研究发现:

1、血FSH,LH下降或变化不大,血E2上升或变化不大,肾上腺皮质亢进的抑制。

2、自主神经交感活动受抑,血和中枢儿茶酚胺水平下降。

3、血一中枢β-EP↑,血5-HT↓,E2↑,骨密度↑。

4、血FSH,LH↓,短期内E2变化不大,ER↑→中枢、血β-EP↑,中枢5-HT↑,中枢SP↓,脾IL-2↑,TNF↑,骨密度↑,神经内分泌免疫代谢网络的调节。

5、Fitoestrogen的研究

中医的阴阳五行理论和全身性的辨证论治效果,通过中西医结合研究,将围绝经期的神经、内分泌、免疫、代谢(包括心血管、骨骼系统)系统相连成网络,突出了改善以卵巢为主的各器官雌激素受体等功能的意义,中医药可改变这种衰老、凋亡的发展,并已在改变功能基因方面得到提示。这不只是显示中医药的效果,而且从疗效上进一步探讨生命真谛是有价值的。

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